视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病,全球患病率为0.51-4.4/10万人,亚洲人群更为易感。这种疾病主要影响视神经和脊髓的免疫炎症性病变,累及脑干和大脑可出现失明、瘫痪等严重致残症状,临床复发是导致NMOSD病情进展乃至死亡的重要原因。
为进一步做好NMOSD复发风险管理,金域医学(603882)携手北京协和医院神经内科徐雁教授团队,开展传统免疫抑制治疗下,NMOSD的复发预测因素及其血清特异性自身抗体AQP4-IgG的动态变化研究。其研究发现,血清AQP4-IgG的动态变化,可预测NMOSD复发风险。2023年2月,该研究成果在线发表于国际神经病学权威期刊《Annals of Neurology》(IF=11.274),助力神经罕见病精准诊疗迈上新台阶。
(资料图片仅供参考)
亮点先知
1、首个在接受传统免疫抑制剂治疗的大样本AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者中探讨血清AQP4-IgG动态变化与复发关系的队列研究;
2、400名受试者接受传统免疫抑制剂治疗后,128例(32%)患者AQP4-IgG转阴,中位时间为3.7年(2.6-5.3年);272例(68%)持续血清阳性。预估400名受试者抗体转阴的中位时间约为76.4个月。
3、AQP4-IgG转阴后,年复发率(ARR)显著降低(0.77 vs 0.20 , p < 0.001),且抗体转阴耗时越长,复发风险越高(OR 1.018, 95% CI 1.001-1.035, p=0.040)。
4、起病年龄较小(≤46.4岁)、首次发作时累及多系统、AQP4-IgG滴度不变或升高的患者在使用传统免疫抑制剂治疗时最容易复发。
5、观察血清AQP4-IgG动态变化(转阴的时间和AQP4-IgG的滴度变化)相比单次AQP4-IgG滴度表现更能有效预测复发风险,并可能成为临床试验中疗效监测的生物标志物。
研究背景
针对NMOSD的治疗,尽管生物制剂、小分子靶向药等新型药物陆续问世,但受可及性和可支付性限制,传统的免疫抑制剂如霉酚酸酯和硫唑嘌呤,仍然是当下广泛用于治疗NMOSD的基础药物。然而,接受这些药物治疗的患者中有25-60%出现复发,为提升疗效质量,临床迫切需要探索可靠的生物标志物,预测传统免疫抑制剂的治疗反应以及复发风险。
AQP4-IgG为突破口
针对水通道蛋白-4 (AQP4)的特异性自身抗体在NMOSD的发病机制中起重要作用,是疾病诊断的核心生物标志物,但少有研究关注其在免疫抑制治疗中的指导作用。本研究是首个在接受传统免疫抑制剂治疗的大样本AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者中探讨血清AQP4-IgG动态变化与复发关系的队列。
金域医学在神经罕见病领域沉淀了丰富经验,其中NMOSD阳性样本数累计超万例。藉此,北京协和医院神经内科徐雁教授团队联合金域医学协同攻关,聚焦NMOSD复发风险预测这一临床痛点难点发起相关研究。
研究设计
本研究的关键,在于队列设计与标准化抗体检测。
研究入组了898名符合2006年Wingerchuk或2015年MSNMOBase诊断标准的NMOSD患者,排除血清AQP4-IgG阴性或MOG-IgG阳性(n = 136)、拒绝监测血清AQP4-IgG (n = 180)、未接受维持治疗(n = 40)、接受利妥昔单抗或托珠单抗治疗(n = 15)、接受传统免疫抑制剂治疗小于6个月(n = 60)或随访小于6个月(n = 67)的患者后,400例数据完整的患者纳入最终分析。
研究入组流程图
本研究采用基于固定细胞的细胞转染法,每6个月检测一次患者血清AQP4-IgG。金域医学实验室采用双色荧光法,以HEK-293细胞共转染M1-AQP4和绿色荧光蛋白,红色荧光标记抗体,为本研究受试者提供抗体检测。下图提供了一名入组病例,治疗前滴度为1:1000,经过6个月及12个月治疗后不同抗体滴度的双色荧光图示例。
细胞转染法测定同一患者不同滴度的AQP4-IgG双色荧光图(金域医学实验室提供)
研究发现
1
AQP4-IgG能否转阴?
多久转阴?
本研究中位随访期为3.7年(2.6-5.3年),共纳入400名血清AQP4-IgG阳性的NMOSD受试者,在接受传统免疫制剂药物治疗后,128例(32%)患者抗体转阴,272例(68%)持续血清阳性,其中98例(36%)患者AQP4-IgG滴度下降,174例(64%)滴度保持不变或升高。预估400名患者AQP4-IgG转为阴性的中位时间约为76.4个月 (61.4 months, NA)。
血清AQP4-IgG转阴的生存分析曲线
2
AQP4-IgG动态变化
能否预测复发风险?
研究显示,AQP4-IgG转阴后,年复发率(ARR)显著降低(0.77 vs 0.20 , p < 0.001),且抗体从阳性至转阴耗时越长,复发风险越高(OR 1.018, 95% CI 1.001-1.035, p=0.040)。提示血清AQP4-IgG转阴的时长和AQP4-IgG的滴度变化可能成为临床试验中替代疗效的生物标志物。
血清AQP4-IgG转阴前后的年复发率(左图),血清AQP4-IgG转阴时间与复发的相关性(右图)
3
接受传统免疫抑制剂治疗的患者复发风险还与哪些因素有关?
回归分析还发现,复发的独立危险因素包括发病年龄较小(≤46.4岁)、首次发作时累及多系统、AQP4-IgG滴度不变或升高。这些研究结论能帮助神经科医生有效识别免疫抑制剂治疗期间可能复发的NMOSD患者,针对性地制定个性化治疗方案。
复发事件的单因素和多因素Cox回归分析(Andersen-Gill模型,n = 400)
金域医学
助力罕见病诊疗水平提升
目前,全球罕见病患者达3.5亿人,中国罕见病患者超过2000万。《中国罕见病综合社会调查》显示,我国罕见病诊疗存在误诊漏诊率高、诊疗能力弱、缺少特效药物的问题。
金域医学依托免疫组学技术、蛋白质组学技术、病理等多技术平台和大网络的优势,开发出罕见病实验诊断关键技术创新平台。此次金域医学与北京协和医院的联合研究,是生物标志物应用于临床的一次创新尝试,亦是第三方医检发现创新标志物助力罕见病精准治疗的一次成功突破,通过生物标志物精准评估传统药物治疗获益/风险人群,不仅填补了神经罕见病治疗领域的关键空白,同时也为未来新药临床研究提供了有价值的候选监测思路。
未来,金域医学将持续沉淀经验,积极推进联合科研攻关,着力以生物标志物解决临床难点痛点,助力罕见病诊疗水平全面提升。
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